法官席上的生活

注:《太阳城娱乐城》最初发表于2008年1月1日的《太阳城娱乐城》杂志.

1936年，奥利弗·史密斯11岁的时候，他的叔叔借给他一架镜片坏了的望远镜. 奥利弗想解决这个问题，所以他读了一堆 科学美国人 当地图书馆的杂志.

史密斯说:“我记得制作一个8英寸的镜头花了很长时间. “但在一个阶段，我不得不加热它，不幸的是，我没有正确理解它，它破裂了.”

几天的工作付诸东流. 但史密斯摆脱了它，并试图用第一个镜头的残余制作一个更小的镜头. 他在一块厚厚的镜面玻璃上洒上研磨粉，然后用一个连接在钻床上的金属汤罐把玻璃切割成合适的尺寸. 他不确定汤罐的边缘是否锋利到能切到镜子，但他还是试了试. 几个小时, 铁匠经受住了金属钻入玻璃时刺耳的尖叫声, 转动钻柄，看着汤慢慢旋转，直到它最终切开.

“我确实做了那个镜头，”他说. “但我永远无法让那台望远镜工作.”

不过，史密斯意识到他热爱这个过程胜过一切. 他喜欢做东西. 他最终造出了望远镜，还有其他一些很酷的东西.

成年后，他仍在修修补补、发明创造. 60岁时, in 1985, 史密斯因各种各样的太阳城娱乐和发明而获得了几个奖项, 他仍然每天在实验室工作. 但在当时, 史密斯正处于一系列复杂实验的阵痛之中, 远远超出了望远镜和碎玻璃的范围，而且时间长得令人厌烦，以至于研究生们离开去追求其他目标. 许多科学家怀疑他的假设. 史密斯可以插入一段吗 DNA 植入哺乳动物细胞的基因，并证明 DNA 片段在细胞的遗传物质中占据了合适的位置? 史密斯认为他会有一项了不起的发明——一种针对特定基因的方法, 潜在的, 突变的基因可以被替换或修复.

这种方法花了好几年时间. 它很笨重，但他让它工作了. 他成功地锁定了一个特定的基因. 大约在同一时间，独立于史密斯, 遗传学家马里奥·卡佩基也太阳城娱乐了基因靶向. 在英国, 马丁·埃文斯成功地从一只老鼠身上分离出了胚胎干细胞, 改变了这些细胞的基因, 并将这些细胞重新引入寄养老鼠体内，以产生转基因后代.

生物医学研究从来都不一样. 利用这三位科学家的太阳城娱乐, 世界各地的研究人员, 包括•史密斯, 创造了数以百计的小鼠品系，可以在基因上模拟人类疾病. 他们还制作了数千只改变了遗传物质的老鼠模型，这样科学家就可以弄清楚具体是什么基因在起作用.

“毫无疑问，这项工作将为几乎所有具有遗传基础的疾病带来新的治疗方法,埃塔·皮萨诺说, 北京大学副院长 UNC他是美国医学院放射学和生物医学工程教授.

小鼠模型开辟了无数的研究途径, 创造了大量的科学知识, 并导致了治疗癌症和其他疾病的药物的发明. 因此，史密斯、卡佩基和埃文斯获得了2007年诺贝尔生理学或医学奖.

82岁的史密斯说，这个奖项为他漫长的职业生涯画上了句号. “但是，”他补充道，“我认为我还没有完成.”

从漫画书到牛津

他是英语老师和保险推销员的儿子, 史密斯在科普利长大, 伦敦以北200英里的一个小工业村. 这是一个快乐的童年与他的异卵双胞胎兄弟和妹妹. 但在1932年，史密斯染上了风湿热，这种病会对心脏造成损害. 他卧床10个星期，直到14岁才被允许参加体育运动.

他回忆道:“小时候不能在外面玩游戏很难过，但我喜欢阅读。. “我天生乐观，所以风湿热并没有让我不开心或其他什么. 这是生活的事实.”

当史密斯正在阅读时，一本漫画书中的一个人物——一位发明家——引起了他的注意. 已经喜欢在他父亲的车库里修修补补了, 史密斯向他的家人宣布他将成为一名发明家. 不知是运气还是命运使然，他最好朋友的爸爸经营着一家钟表制造公司.

“他有车床、钻床之类的东西，”史密斯说. “一开始，我们用摩托车驾驶，并制造了无线电控制的船只. 哦，我们玩得很开心.”

史密斯制造收音机和望远镜, 还试图用猪膀胱做一个远程扬声器系统, 很早就学会了科学家的信条:“如果你需要某种无法获得的东西。, 你做到了.“在他的实验室里有他20年前制造的设备. 他朝一台聚合酶链反应机点了点头，这台机器可以分离出细胞的不同部分 DNA 遗传物质序列. “当它被发明出来的时候，你不能马上买到，所以我做了一个，”他说.

I1943年，史密斯没有应征入伍，而是获得了牛津大学的奖学金. “我一直不明白那里发生了什么,他说, “但他们有某种指导学生该怎么做的板. I was directed to go on with my studies; I haven’t the faintest idea why. 他们肯定认为有些人可以通过研究或其他方式为战争做出更大的贡献, 而不是, 不幸的是, 士兵们不得不做的可怕的工作.”

在牛津大学，史密斯考虑成为一名物理学家, 但后来他想，如果他学医，就能直接帮助更多的人. 在医学院学习两年后，他被要求在临床工作和额外的荣誉学位之间做出选择. 他选择了后者，学习动物生理学.

“就在那时，我意识到我想做研究，”他说. “It’s 不 that I 做了n’t think medicine was interesting; I just couldn’t 不 就像做研究一样.”

在那光荣的一年, 他最喜欢的老师是桑迪·奥斯顿, 当分子生物学还不是一个正式的学科时，他就是一个分子生物学家. 在奥格斯顿的指导下, 史密斯太阳城娱乐了一种通过测量渗透压来检测蛋白质之间相互作用的方法. 实验花了两年多的时间, 尽管他们最终成功了, 从来没有人用过他的方法. 他后来说他的太阳城娱乐毫无用处，但他认为这项工作是很好的训练. 他感到很满足.

史密斯获得了博士学位, 然后奥格斯顿建议他到国外工作, 也许在美国是这样.

“我不是很喜欢这个想法，”史密斯回忆道. “我不是特别喜欢美国，但我对这个国家一无所知.奥格斯顿对史密斯说:“所以你更应该去。.”

记住果冻

史密斯在前往多伦多的康诺特医学研究实验室之前，在威斯康星大学做博士后工作, 他从1952年到1960年在哪里工作. 那里的科学家有两个主要职责:制造在加拿大不易获得的化合物，并进行研究. •史密斯 worked with insulin; he suspected that there was a precursor to the hormone. 为了找出答案, 他必须分离血液中的蛋白质, 为此，他选择了一种叫做电泳的方法.

实验是这样进行的:你把一点蛋白质混合物放在一张湿滤纸上的一个地方，然后让电流穿过滤纸. 带负电荷的蛋白质会向纸的正极移动. 带正电的蛋白质则相反. 这样，蛋白质就会分离.

“但我注意到胰岛素粘在了纸上，”史密斯说. “It 做了n’t really move; it just unrolled like a carpet, and then it stopped.他用这种方法弄不出胰岛素的任何东西.

史密斯转向淀粉电泳，这是一种类似的实验. “这就像有一个装满湿沙子的托盘，”他说. “你可以把它叫做湿淀粉派，沙派. 当你让电流穿过淀粉时, the proteins would migrate through the starch grains; they wouldn’t stick. 但找到蛋白质的唯一方法是把淀粉派切成片，然后对每片做蛋白质测定.”

这意味着在一个实验中要做50个蛋白质测定.

“我负担不起做那个实验，”史密斯说. “但我知道淀粉会起作用. 有一天，当我想起我的童年时，我正在思考这个问题. I used to help my mother do the laundry; she’d starch my father’s shirts, 在那些日子里，你把淀粉煮熟. 完成后，淀粉变成了果冻. 所以我想, 好吧, 我所要做的就是煮淀粉, 做一个果冻，而不是一个松散的泥浆, 然后我可以用染料染色蛋白质，因为我知道染料不会粘在淀粉上. 我可以避免切馅饼的事.”

它工作. 蛋白质分离，染料染色，史密斯研究它们.

在此之前，科学家们认为一个血液分子含有五种不同的蛋白质. 史密斯太阳城娱乐了25个, 也决定了我们每个人的血液中都有非常不同的蛋白质混合物. 各地的科学家开始寻找血液中的基因差异，并找到了它们, 开辟了生物学理解的全新领域并导致血液蛋白在法医科学中的应用. 科学家们最终在血液中太阳城娱乐了数百种不同的蛋白质.

他的发明, 凝胶电泳, 这是一种比普通淀粉电泳更有效的分离蛋白质的方法. 凝胶电泳是丙烯酰胺凝胶电泳之父, 世界各地哪些实验室至今仍在使用.

对于这项工作, 史密斯获得了盖尔德纳基金会国际奖, 被认为是诺贝尔奖的先驱. 更重要的是，他的实验激起了他对基因差异的兴趣. 大约在同一时间，弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森太阳城娱乐了 DNA. 史密斯成为了一名遗传学家.

顿悟时刻

1960年，史密斯回到威斯康辛大学, 他在哪里太阳城娱乐有些人有某些基因的部分副本:他们有两个给定基因的副本，而不是只有一个. 他还太阳城娱乐，这些部分复制的基因可以以两种不同的方式在染色体上配对, 在某些情况下，导致基因的产生是正常长度的三倍.

随着基因科学在20世纪70年代的发展，史密斯开始研究单个血红蛋白基因. 在此之前，科学家们一直在研究血红蛋白. 例如，弗农·英格拉姆太阳城娱乐了导致镰状细胞性贫血的特殊氨基酸. 随后，科学家们太阳城娱乐了与这种疾病有关的唯一基因.

与此同时, 史密斯是第一批从物理上分离出基因的科学家之一 DNA 在人类基因组中，一个被称为分离基因的过程. 随后，他的实验室将正常细胞分离出来 DNA 这与镰状细胞患者的血红蛋白基因突变相对应.

“所以我想当然应该可以使用正常的 DNA 纠正异常 DNA史密斯说. 他认为这可能会导致治疗与一个基因有关的疾病.

1982年，史密斯读到一篇论文，是关于一种复杂的方法来找到一块 DNA 在成千上万的碎片中. 他想知道他是否可以使用类似的程序来确定外国的一块 DNA 他将其插入细胞中可以在该细胞的基因组中找到相应的位置, 然后替换那个基因. 如果这行得通的话 基因打靶 ——那么理论上科学家就可以纠正有缺陷的基因.

“所以我想到了那篇论文，并讲授了它——当时我正在教一个研究生班——10天后，我意识到如何做这个实验,他说.

花了三年的时间，但最后他太阳城娱乐了一些证据 DNA 注射到细胞培养中 做了 在细胞中找到正确的位置 DNA 通过一个叫做同源重组的过程. 但他仍然需要成功或失败的明确证据. 史密斯试图证明有1.1万个碱基对的-珠蛋白基因和血红蛋白基因被改变了. 如果是这样的话，他们就只有7000个碱基了.

“我们有大约三十瓶细胞，我们认为其中有一瓶应该能起作用史密斯说. “我们应该能找到一块 DNA 那有七千个碱基长. 所以我们把 DNA 从这三十瓶中的每一瓶中，使用了一种酶来切割 DNA，并将其放入凝胶电泳中，使其条带 DNA 会根据大小分开吗. 我们想看看是否有7000个碱基长的条带. 一组细胞被改变了. 我们知道它起作用了.”

史密斯说，他的顿悟时刻感觉就像在驾驶飞机时从云层中出来一样, 这是他在20世纪70年代养成的爱好.

“仪器间接地告诉你跑道的位置，这样当你走出云层时，跑道就应该在你的正前方,他说. 如果没有，您可以执行一些程序来再次尝试而不会崩溃.”

史密斯着陆了，但旅途有点颠簸. 他的方法很复杂.

“花了三年时间 做了 工作，”他说. “But it was a poor method in the end; the success rate was extremely low. 这已经不是任何人想要使用的方法了. 我不用它. 但它显示了原则.”

在此之前，基因靶向只在酵母中实现. 许多研究人员对瞄准人类基因持怀疑态度，因为人类基因和细胞比酵母复杂得多. 史密斯和其他一些乐观主义者一起继续前进, 包括马里奥·卡佩基, 史密斯说，是谁发明了一种更有效的基因靶向方法，使科学家能够看到特定基因的作用.

“马里奥意识到敲除老鼠体内的一个基因来观察这个基因的作用是很重要的史密斯说, “而我感兴趣的是纠正一个错误——一个突变的基因.”

随后，史密斯参加了在苏格兰举行的一次会议，会上马丁·埃文斯展示了他是如何从一只老鼠身上取出胚胎干细胞的, 改变了基因, 然后将干细胞植入另一只老鼠体内. 那只老鼠的后代也有同样的基因改变，其影响是巨大的. 史密斯想要那些胚胎干细胞. 他和埃文斯谈过，埃文斯后来把一些药装在小瓶子里放在衬衫口袋里交给了史密斯.

史密斯和卡佩基, 仍然独立工作，但现在联系更紧密了, 在实验室培养干细胞, 研究它们是如何进化的, 后来又建立了小鼠模型，精确地展示了基因是如何起作用的，以及基因突变是如何导致人类疾病的. They won the Gairdner Award for their work in 基因打靶; it was the second time •史密斯 won. In 2001, •史密斯, 现年, 埃文斯获得了拉斯克奖, 被认为是美国版的诺贝尔奖. 近50%的拉斯克奖得主后来获得了诺贝尔奖, 卡罗莱纳议论纷纷，认为史密斯很快就会属于这一类.

“基因定位在25年前是一场革命，而现在它绝对是根本性的，”他说 UNC 遗传学家Fernando Pardo-Manuel de Villena正在研究实验室小鼠的基因多样性 (参见“老鼠的烂摊子”). “我记得当我开始研究生学习的时候, 人们都在谈论奥利弗的太阳城娱乐, 我们都认为这太好了，不可能是真的. 这真的很了不起. 他花了这么长时间才获得诺贝尔奖，这对我来说很不寻常. 对我来说，这至少应该发生在10年前. 没有奥利弗，生物医学研究就不会有今天的成就.”

基因靶向101

史密斯说，基因靶向背后的科学原理很难解释. 所以他喜欢用两个类比.

想象一本书有一千页，每页有一千个单词. 现在想象三千本这样的书. 所有这些词代表了人体中所有的基因信息. 基因定位使科学家能够精确定位1349卷第91页上的一个单词. 这个过程允许科学家去掉这个词或替换它.

“那么现在想象一辆汽车，”史密斯说，让我们坐在他旁边的座位上. 他指着顶灯说, “如果你打破了那个灯泡, 没有什么真正的改变，除了你不能在晚上看报纸. 但把那个轮子或传动轴敲掉. 这很糟糕.”

这就是基因的工作原理. 有些人不怎么做，如果有的话. 其他人要承担相当多的责任. 有时, 如果只有一个基因突变, 你可能会得囊性纤维化之类的疾病, 镰状细胞贫血, 或莱施-尼汉综合症, 一种罕见的疾病，会导致患者严重自残. 在史密斯的实验室里，遗传学家Nobuyo Maeda设法在细胞培养中纠正了Lesch-Nyhan基因. 两年后 UNC史密斯和遗传学家贝弗利·科勒创造了第一个莱斯-尼汉综合征的小鼠模型. 1992年，史密斯和科勒制作了第一个囊性纤维化小鼠模型.

与此同时，数百名其他科学家开始使用这种新的基因靶向工具.

Jeremy Berg是美国国家普通医学科学研究所(美国国家), 说, “基因靶向对人类疾病的研究产生了如此不可思议的影响，很难想象没有它的生物医学研究.”

基因靶向之前, 伯格说，很难证明是哪些突变基因导致了某些疾病. 但随后出现了击倒老鼠.

“例如，有一种基因与动脉粥样硬化有关，”伯格说. “这种疾病的遗传联系有点令人惊讶, 但是基因敲除小鼠模型成功了, 果然如此, 它证实了这种联系. 然后可以对人类疾病的动物模型进行详细研究.”

美国国家 自1968年和1973年以来，分别向卡佩基和史密斯捐赠了近2000万美元. 以及他们的工作, 伯格说, 极大地增加了我们的生物学知识, 遗传学, 人类疾病. 它激发了基础研究的新思路，并导致了药物的产生, 比如抗癌药物伊马替尼. 作为数十亿美元的生物技术产业的一部分，数以万计的工作岗位——其中许多在北卡罗来纳州——已经被创造出来，而这一产业是建立在诸如史密斯和卡佩基的原始工作等基础研究之上的.

不是结束

1987年，史密斯在威斯康辛大学度过了他的第27个年头. 62岁那年，他和前田伸洋坠入爱河. 第二年，威斯康星州没有给前田提供一份工作. UNC hired her and •史密斯 followed her to Chapel Hill; a $900,北卡罗莱纳生物技术中心提供的5万美元资助帮助他们来到这里, 和其他五位有前途的科学家一起.

史密斯和前田很快就结婚了，搬到了离学校不远的一所房子里. 他们还把实验室搬到了七楼 UNC他们至今仍在布林克豪斯-布利特大楼工作.

他的灵感来自于他妻子对动脉粥样硬化遗传原因的研究(她创造了第一个复杂疾病的小鼠模型)。, 史密斯开始研究同样复杂的高血压基因.

到2000年，已有40多名研究生在•史密斯-Maeda实验室工作. 乔什·诺尔斯就是其中之一.

“奥利弗显然很聪明, 但我也无法想象还有哪位科学家有如此慷慨的精神,诺尔斯说. “Oliver and Nobuyo don’t just want you to crank out data; they want genuine relationships. 他花了几个小时帮我修改一些手稿. And he 做了n’t just criticize; he taught me how to be a better writer.”

诺尔斯, 现在是斯坦福大学的研究员, 去年10月史密斯获得诺贝尔奖的消息传来时，她正在教堂山参加一场婚礼.

诺尔斯说:“我的第一个想法是，我不会去看望他，因为他太忙了。. “我的第二个想法是，是时候了.”

诺尔斯记得史密斯说过，年轻的科学家应该努力找到他们热爱的东西，甚至愿意为此牺牲一个周末. 史密斯仍然遵循这个建议，经常一周工作七天. 而且还, at 82, 他自己做实验, 这对任何年龄的有成就的科学家来说都是不寻常的.

SMithies还喜欢说科学家一生中应该拥有三件事:他们的工作, 一个爱好, 还有一个家庭. 他的家人是Nobuyo. 他的爱好是飞行。. 他的工作还在继续. 他目前正在研究肾脏如何分离大分子和小分子.

“我怀疑这与凝胶有关，”他说. “你知道，我喜欢凝胶.”

去年十月一个阳光明媚的星期天, 史密斯在他的实验室里呆了几个小时，而不是在长凳上, 但在办公桌上. 他在做一份拨款申请. 他说:“我做的是大多数科学家都会认可的事情。. “我当时在给一个委员会写回复，他们拒绝了我的资金申请.那天晚些时候，他和前田一起吃午饭. 然后他乘飞机在教堂山上空盘旋. 那真是美好的一天，他说. 第二天早上5点，他的电话响了. 是诺贝尔基金会. 一种平静的感觉笼罩着他.

“我希望这不是我在这里的结束，”史密斯说. “我希望能享受一段时间. 但如果我死在某个地方——我肯定会死的——那也可能死在长凳上, 因为那是我最快乐的地方.”